İpek yolu üzerinde Suriye ile sıfır noktasında bulunan Nusaybin, Dicle Nehri ile Fırat Nehri arasındaki havzanın yani Mezopotamya'nın kuzey kısmında bulunmaktadır. MÖ 4500 yıllarında Subarular tarafından kurulan şehir, MÖ 3000 yıllarında Sümer kralı Lugazakis tarafından “Nırbo” olarak adlandırılmış ve Çağ-Çağ deresinin batısında yeniden inşa edilmiştir. Tarih süresince yukarı Mezopotamya'nın en büyük şehri olarak sürekli yer almıştır.

 

Kuruluşundan Sümerlerin yıkılışına kadar (MÖ 2850) Sümer imparatorluğuna bağlı kalmıştır. MÖ 2850-2300 yılları arasında Akadlar , MÖ 2300-2060 Yılları arasında Akad-Sümer imparatorluğu, MÖ 2060-1800 yılları arasında Babilliler, MÖ 1800-1305 yılları arasında Mitanililer, MÖ 1305-715 de Asurlular, MÖ 612-330 Yılları arasında Med-Persler, MÖ 330'da Selefkuslar (Selevkoslar), MÖ 130-MS 50 yılları arasında Abgar krallığı, sonra da Romalıların hakimiyetine girmiştir. MS 637 yıllarına kadar şehir sürekli Romalılar ile Sasaniler arasında el değiştirmiştir. MS 637 yılında İslam orduları hakimiyetine giren Nusaybin, sıra ile Emeviler, Abbasiler, Mervaniler, Eyyubiler, Selçuklular, MS 1258'de Hulagu hanın eline geçmiş, daha sonra Karakoyunlular, Artukoğulları ve Akkoyunlular, daha sonra da 1516 yılında Osmanlı İmparatorluğuna geçmiştir.

Nusaybin'in ilk kurulduğundaki adı bilinmemektedir. Ancak Sümerler döneminde “Nırbo” denilmiştir. Babilliler şehre Armis veya Nisibis, Huri-Mitaniler Nabila, Kenge, Nas-ü-bina, Asurlular Meppin-Suba, Romalılar Antimosya, Süryaniler Nasibina-Sarbo, Sasaniler Ahvaz , Araplar Nasibeyn, Kürtler ise Nisebin, Cumhuriyet döneminde de Nusaybin adını almıştır. Görülüyor ki 5000 yıldır hep aynı isim kullanılmıştır.

Tarihi süreçte birçok önemli olaya tanıklık eden şehir, en parlak dönemini MÖ 130 yıllarından başlamak kaydı ile MS 637 yılları arasında yaşamıştır. Hıristiyanlık dininin yayılması ile şehirde her türlü eğitimi veren bir fakülte kurulmuş ve eldeki tarihi verilere göre bulunulmuş? 2000 öğrenci bu üniversitede eğitim görmekteydi. En parlak dönemini ise mor efrem döneminde yaşayan okulun bir Yönetmeliğinin olduğu bilinmektedir.